La terapia génica podría ser clave en la cura del Alzheimer
En el mundo hay unos 50 millones de personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer (EA). Una cifra que podría triplicarse hasta los 150 millones de personas en 2050, al ser una de las patologías neurodegenerativas que más crece debido al incremento de la esperanza de vida y consiguiente envejecimiento de la población.
Esta enfermedad irreversible, que incapacita a los pacientes al degenerar progresivamente distintas regiones del cerebro, afecta en España a un millón de personas, sobre todo, de edad avanzada. Y se ha convertido en una de las dolencias que más nos preocupan como sociedad, ya que aún no se ha desarrollado una cura ni un tratamiento efectivo contra ella.
El Alzheimer es una enfermedad compleja, ya que se basa en múltiples procesos que actúan de manera sinérgica como pueden ser: la activación de mecanismos de proliferación celular en las neuronas, que repercuten en la duplicación de su material genético; el estrés provocado por la oxidación de las moléculas que componen el cerebro y la neuroinflamación, entre otros muchos aspectos.
Durante décadas, se ha buscado una respuesta a la EA en base a la hipótesis amiloidea, centrada en la acumulación del péptido b-amiloide (Ab) en el cerebro de los pacientes. Una teoría que se potenció en 2006 tras la publicación en la revista Nature de un artículo del Grupo de Karen Ashe, de la Universidad de Minnesota, en el que se mostraba la supuesta existencia de una forma de Ab soluble (Ab*56) en el cerebro de ratones modelo de EA, que al ser inyectada en el cerebro de ratas provocaba la pérdida de memoria en estas.
Sin embargo, este artículo ha sido recientemente cuestionado por algunos miembros de la comunidad científica que lo han acusado de incluir imágenes manipuladas. Un hecho que, actualmente, está siendo investigado por la Universidad de Minnesota y por la revista Nature. Esto ha resultado en cierto descrédito de la hipótesis amiloidea. En este contexto, es importante destacar que, aunque la acumulación de Ab parece ser un factor importante en el desarrollo del Alzheimer, no siempre dicha acumulación en el cerebro provoca demencia.
De hecho, un elevado número de ancianos muestran depósitos de Ab en sus cerebros sin signos evidentes de demencia. Existe además un ejemplo paradigmático que muestra cómo la presencia de depósitos de Ab no genera necesariamente demencia. Se trata de una paciente colombiana portadora de una mutación en la proteína productora de Ab que debería haber desarrollado la EA a los 40-45 años, pero no dio muestras de demencia hasta bien entrados los 70. Esta paciente era portadora de otra mutación, esta vez en el gen ApoE, conocido por ser factor de riesgo de la EA. Esta mutación beneficiosa fue, probablemente, la que retrasó el desarrollo de la EA en dicha paciente hasta una edad avanzada.
Teniendo en cuenta casos como este es probable que las investigaciones centradas en un único factor etiológico no tengan éxito, tal y como ha sucedido durante los últimos 20 años con todas las terapias basadas, en su mayoría, en la eliminación de estos acúmulos. Además, esto podría explicar por qué tras el enorme esfuerzo realizado por investigadores y farmacéuticas para encontrar una cura o tratamiento, aún no se ha logrado una terapia eficaz contra la EA.
Por ello, es previsible que para hacer frente a esta dolencia haya que investigar terapias multifactoriales que tengan en cuenta todos los procesos alterados en el cerebro de los pacientes que desarrollan la EA.
Este es el caso de las investigaciones que realizamos en Tetraneuron, donde tratamos el Alzheimer de una manera multifactorial, centrándonos en los procesos tempranos del desarrollo de la enfermedad, con el objetivo de encontrar una única diana terapéutica que permita abordar sus distintos efectos de una manera holística.
Para ello, nos hemos centrado en la molécula E2F4, una proteína con capacidad reguladora de la homeostasis cerebral que, en situaciones de estrés, se modifica químicamente, perdiendo esta función.
La alteración de esta homeostasis provoca la acumulación en el exterior celular de Ab y en el interior de las neuronas de la proteína tau, ambas características patológicas tardías del Alzheimer. Además, la alteración homeostática afecta a otros procesos fisiológicos como, por ejemplo, el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular (duplicando el material genético en las neuronas), la eliminación de conexiones funcionales entre las neuronas y la oxidación de las moléculas que componen el cerebro.
Según nuestros estudios, realizados sobre ratones modelo de la enfermedad, la presencia en las neuronas de una forma de E2F4 que no responde a esta modificación, que hemos denominado E2F4DN, puede mantener esa homeostasis cerebral y prevenir el desarrollo del Alzheimer. Posteriormente, tras aplicar terapia génica con un vector adeno-asociado, AAV-E2F4DN, hemos demostrado la reversión de la patología en un modelo murino de Alzheimer.
Además, este tratamiento también podría ser útil en otros procesos neurodegenerativos causados por alteraciones en la homeostasis neuronal como el párkinson o el glaucoma.
Trabajando en esta dirección hemos logrado resultados muy prometedores con esta terapia en ratones modelo de la enfermedad, lo que nos lleva a pensar que podría ser una potencial cura o, al menos, un tratamiento eficaz contra la EA. Algo que sabremos pronto, en 2024, cuando comencemos a realizar los ensayos clínicos en pacientes.
Hasta entonces, y para todo el equipo, encontrar una de las piezas clave del Alzheimer ha sido y es motivo de satisfacción y motivación para seguir investigando.