Las terapias CAR-T preparan el salto a las enfermedades inmunológicas

En la Universidad de Harvard llaman Los Doce Disruptivos (en honor a la mítica película Doce del patíbulo, protagonizada por Lee Marvin) a su selección de terapias que van a cambiar la medicina a corto y medio plazo. Este año han destacado avances para la recuperación de la visión y la capacidad auditiva, aumentar los órganos disponibles para trasplantes, tratar el cáncer cerebral y las enfermedades autoinmunes.

El Hospital Mass General Brigham ha revelado recientemente cuáles son los elegidos: doce tecnologías del campo de las terapias génicas y celulares (GCT en la nomenclatura en inglés) con mayor potencial para transformar la atención a los pacientes en los próximos años. Para elaborar la lista han entrevistado a 50 expertos del propio hospital que también forman parte del personal académico consolidado de la Universidad de Harvard.

Como cada año, la docena en cuestión se ha anunciado en el marco del Foro Mundial de Investigación Médica de Boston, en el cual se dan cita clínicos, líderes de la industria farmacéutica y tecnologías sanitarias e inversores para explorar cómo los avances en GCT pueden beneficiar a los pacientes.

La lista incluye técnicas para la recuperación de la visión mediante la reparación de genes alterados, edición genética para contribuir a solucionar el problema de la falta de órganos para trasplantes, terapia génica para tratar la ceguera, tecnología basada en ARN como terapia para el cáncer cerebral, hallazgos que consolidan el potencial de la terapia génica en enfermedades neurológicas, un nuevo abordaje en la batalla contra los virus, terapia celular para restaurar la motilidad intestinal, empleo de CAR-T en enfermedades autoinmunes, cultivo de células para la sordera, nuevas tecnologías para la producción de terapias génicas, manipulación de células para que contribuyan a destruir tumores sólidos y una estrategia basada en el cromosoma X para tratar “devastadoras enfermedades del neurodesarrollo”.

Identificar las de mayor impacto

En palabras de Ravi Thadhani, responsable de la división académica del Hospital Mass General Brigham, la cultura de la innovación en dicha institución alimenta el debate constante sobre nuevas tecnologías, y sobre cuáles de ellas tendrán el mayor impacto en las vidas de los pacientes. “Los Doce Disruptivos reflejan ese espíritu de descubrimiento y apoya nuestros esfuerzos para identificar cuáles tienen mayor potencial para mejorar de forma significativa la atención sanitaria que prestamos a los pacientes”.

Las terapias CAR-T, en la lista de disruptores con mayor potencial, se han consolidado como tratamientos muy eficaces en algunas formas de cáncer, sobre todo en los que afectan a la sangre. Se están dando pasos para llevarlas al territorio de los tumores sólidos, pero lo que los expertos de Harvard han querido destacar por su carácter puntero es la utilización de ese mismo concepto para hallar nuevos tratamientos que ayuden a las personas con enfermedades autoinmunes. En la descripción de la organización, manipular las propias células T de los pacientes puede también llevar a nuevas formas de manejar las alteraciones que se producen cuando el sistema inmunológico funciona de forma incorrecta y daña tejidos sanos.

Diversos equipos de investigación están ya trabajando en esta línea, usando las células modificadas (CAR-T) para que puedan identificar y destruir a las células inmunes dañinas, como las que producen anticuerpos que atacan por error. Como ejemplo, destacan los experimentos con CAR-T para la destrucción de ciertas células inmunológicas (las células B) en casos de lupus, una severa enfermedad autoinmune que afecta sobre todo a mujeres.

También se están desarrollando terapias CAR-T “cuyo objetivo son otros miembros descarriados del sistema inmunológico”. Según los expertos, estos esfuerzos pueden dar fruto en forma de nuevos tratamientos para enfermedades, en las cuales los mecanismos autoinmunes están claramente definidos.

No muy alejado de este planteamiento está otro miembro de la distinguida docena, la manipulación de células “asesinas” del cáncer para tumores sólidos. Según aclaran los autores, a pesar de los grandes avances que se han producido en el tratamiento del cáncer en general, los tumores sólidos siguen siendo un reto, en parte debido a que crecen en un entorno hostil que anula la respuesta del sistema inmunológico.

Se están desarrollando métodos para hacer que las células CAR-T operen de una forma que comparan con la de un ordenador, “dejando en manos de la sencilla lógica la decisión sobre cuáles son las células cancerígenas -que atacarán- y cuáles no”. Para lograrlo, están construyendo una serie de “puertas lógicas” y combinándolas entre sí, con lo cual, lo que se espera conseguir es tener acceso, para inhibirlos o destruirlos, a tumores para los cuales no hay muchas opciones terapéuticas. En la línea de diseñar células guardianes frente al cáncer, otro de los campos que destacan es la terapia celular que emplea las propias células de los tumores.

“Este abordaje aprovecha una característica notable: una vez diseminadas en el organismo, las células cancerígenas tienen la capacidad de migrar, de regreso, al tumor originario”. Los investigadores están intentando aprovechar esa capacidad con la ayuda de la edición genética y otras técnicas de ingeniería molecular, convertir las células tumorales en potentes destructores de tumores. Una versión precoz de esta tecnología es la que recurre a células del propio paciente, pero ahora se están desarrollando una versión producida en el laboratorio con propiedades duales: destruyen células del cáncer y modulan la respuesta inmunológica. Esta versión avanzada podría emplearse en todos los pacientes.

En otro terreno diferente al del cáncer, los trasplantes, los autores de la lista han puesto sus ojos en la edición genética para solventar la falta de órganos. Con el xenotrasplante (con órganos de origen animal) como “única solución a la vista”, se han producido avances sustanciales que permiten retirar, insertar o reemplazar genes “con cierta facilidad y precisión”. Este tipo de técnica es capaz de evitar la acción del sistema inmunológico humano, “proclive a reconocer tejidos ajenos y desencadenar rechazo del trasplante”, explican.

En los últimos 20 años los científicos han dedicado grandes esfuerzos a desarrollar estrategias de edición genética que hagan los órganos procedentes de cerdo compatibles con los humanos. En este campo se ha dado un salto enorme el año pasado, cuando se trasplantaron órganos procedentes de ete animal (corazón y riñón) previamente modificados, en humanos. “Aunque es necesario llevar a cabo una investigación clínica exhaustiva antes de que los xenotrasplantes sean una realidad, es futuro parece ahora estar a nuestro alcance”.

La tecnología de ARN, conocida por su función de portadora de información de uan parte de una célula a otra para la producción de proteínas, es otro de los campos destacados, en este caso por su potencial para el desarrollo de tratamientos contra una forma de cáncer cerebral “devastadora”, el glioblastoma. Es un tipo de tumor extremadamente difícil de tratar y con una alta capacidad de adaptación, pero usar ARN puede hacer que respondan a diversos tratamientos, incluida la quimioterapia.