Xavier Montalbán, jefe del servicio de neurología de la Clínica Quirón de Barcelona: “Desechar un nuevo fármaco si puede ayudar a alguien es tan grave como aceptarlo a ciegas”

En calidad de clínico, autor de más de 500 estudios originales y publicaciones científicas e investigador principal en el desarrollo de nuevos medicamentos que se usan actualmente en el área de neurología, hemos querido conocer la opinión de este experto sobre el primer fármaco aprobado para la enfermedad de Alzheimer en dos décadas. Su autorización en Estados Unidos ha sido polémica, por su precio (56.000 dólares por año y paciente), y por la renuncia de tres miembros de la agencia reguladora del país, la FDA, inmediatamente después. Alguno de ellos ha declarado que aún faltan datos para dar luz verde a la terapia. También hemos aprovechado la ocasión para conocer un poco mejor la enfermedad.

Con 47 millones de pacientes en el mundo, y la previsión de que serán tres veces más en 2050, la enfermedad de Alzheimer es uno de los grandes males del siglo ¿Qué está pasando en este campo en términos de investigación?

Es una enfermedad que conocemos hace muchísimos años, y se han producido avances notables. No obstante, es verdad que los hallazgos han sido limitados en cuanto a terapias. Este es un fenómeno que tienen en común dolencias neurodegenerativas como otros tipos de demencia, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el componente neurodegenerativo de la esclerosis múltiple. Aún somos grandes ignorantes en ese aspecto, de ahí la importancia de aducanumab.

¿Qué dice la ciencia básica sobre las causas de la enfermedad?

El 70% de los casos de demencia son alzhéimer. Su incidencia global es de proporciones gigantescas. Aunque no se conocen los factores completamente, la edad es clave. En cuanto a causas, hay un componente hereditario, con aumento de la incidencia en ciertas familias muy por encima de lo que cabe esperar en la población general. No obstante, el gen implicado, APOE4, solo explica un 1% de la población afectada. Después de la edad, ese es el factor de mayor peso.

También hay estudios muy interesantes que asocian el alzhéimer con la contaminación atmosférica. En una población de más de 250.000 personas se vio que la exposición a niveles más elevados de contaminación incrementa el riesgo de desarrollar demencia. Según los autores, la polución podría explicar hasta el 6,1% de los casos. Este hallazgo se ha reproducido en varios estudios posteriores.

También han sido consistentes los estudios que sugieren que puede haber una relación entre el traumatismo craneoencefálico, la demencia y el alzhéimer. Otros posibles factores son el consumo de alcohol, alteraciones del sueño, etc., y es importantísimo el estilo de vida: es uno de los motivos por los que hay que evitar la obesidad y el tabaquismo.

¿El estado de los vasos sanguíneos?

Aunque no se produzcan embolias en sentido estricto, el estado de la circulación en el cerebro es determinante. Por eso es crucial controlar esos factores de riesgo asociados al estilo de vida que hacen que se deteriore el sistema circulatorio.

¿Qué papel desempeñan las quitinasas, sobre las que usted ha publicado estudios?

La quitinasa tree-like (así llamada por su estructura, similar a la de un árbol) es una proteína muy ubicua en el sistema nervioso central y relacionada con la muerte (apoptosis) de células nobles del sistema, como las neuronas. Los niveles elevados de quitinasa en líquido cefalorraquídeo tienen correlación con la progresión de la enfermedad neurodegenerativa. Por ese motivo ahora se está empleando como un biomarcador (que aporta información sobre procesos patológicos), pero también podría ser una diana terapéutica (un elemento de la enfermedad que un medicamento va a contribuir a eliminar). Buscando biomarcadores, lo que buscamos es terapias, ya que el objetivo de toda investigación es curar.

Actualmente estamos cultivando neuronas y bloqueando la quitinasa para analizar qué sucede.

¿Es posible que apuntar a la proteína beta amiloide, como hace el nuevo medicamento, sea un error?

Se dice que el alzhéimer es una enfermedad de proteínas: la beta amiloide, que cuando se acumula es tóxica, y la proteína tau, que puede formar conglomerados anormales en forma de ovillos (en jerga médica se llaman ovillos neurofibrilares). Se piensa que el acúmulo tóxico de proteínas es lo que hace que se presente la enfermedad.

También hay escuelas muy respetables que cuestionan estos mecanismos. Yo creo que la respuesta no está clara. En general, no parece buena idea permitir la acumulación de una proteína anómala en el cerebro. Seguramente sí tiene que ver con el origen de la enfermedad y por eso tendrá una relevancia clínica. Esa es la gran pregunta con aducanumab: si se cree posible que, al limpiar beta amiloide se va a obtener una mejoría de los pacientes. Por otra parte, en neurología hemos aprendido que cuanto antes se pone en marcha un tratamiento, mejor es el pronóstico. Es un fenómeno común a muchas enfermedades neurológicas y de otras áreas.

Aaron Kesselheim, uno de los expertos que asesoró a la FDA y que dimitió cuando se aprobó aducanumab, ha dicho que permitir que se comercialice “es la peor decisión sobre autorización de medicamentos de la historia reciente de Estados Unidos”.

Si se identifica el alzhéimer cuando la repercusión funcional es casi inexistente, y eliminas del cerebro las proteínas anómalas acumuladas, cabe pensar que va a haber un beneficio. Entiendo la situación: Hay un estudio en fase Ib, publicado hace cinco años, en el que el anticuerpo monoclonal (es la familia de fármacos a la que pertenece aducanumab) muestra eficacia para limpiar el cerebro de beta amiloide.

En los dos ensayos fase III que la compañía que lo desarrolla detuvo por ineficacia, hay elementos idénticos, casi 3.000 pacientes, seguimiento de 18 meses y dosis diferentes, además del registro de efectos secundarios como edema cerebral. En uno de ellos, el objetivo es clínico: el paciente tiene que mejorar, no es suficiente obtener pruebas de imagen, como un PET, sino que se exige un efecto beneficioso evidente.

Es un objetivo que sí demostró uno de estos trabajos, entre un 23% y un 24% menos de deterioro cognitivo asociado al empleo del fármaco. Los pacientes empeoraban menos. En el otro estudio ese resultado no se alcanzó. Lo que hizo la compañía fue reanalizar los datos. Con los datos de los pacientes que habían completado el estudio sí se observó ese beneficio. De ahí la confusión. Los datos pueden presentarse de forma perversa, y la estadística es una herramienta con la que hay que tener cuidado.

Si uno se pone en la actitud del experto que renunció, sin resultados positivos no debe aprobarse, y los ensayos clínicos no son algo baladí. Por otra parte, hay otra forma de contemplar el asunto y es que, aunque el efecto no sea apabullante, como puede ser el de la penicilina en la pulmonía, tenemos un ensayo positivo y otro que puede serlo. Quizá sea una posibilidad cuestionable, pero existe, y además tenemos la evidencia de la fase Ib en cuanto a la acción del fármaco frente a la proteína. Me parecería igualmente grave desechar el fármaco como ineficaz cuando podría ayudar a algunas personas que aceptarlo sin evidencias, a ciegas. Si uno es poco ortodoxo, puede posicionarse a favor de la aprobación pensando que, dado su efecto a nivel de proteína beta amiloide, puede dársele una oportunidad.

Yo me inclino por esta segunda postura, pero no a expensas de cualquier cosa. No aceptaría que, para ponerlo en marcha, el sistema se arruinase.

El precio ha estado también en el ojo del huracán...

¿Cómo vamos a tratar a 100.000 pacientes -los que hay en España- con un fármaco que cuesta 50.000 dólares al año? Eso pondría en peligro todo el sistema sanitario. Probablemente ahí esté el “truco”. Entendemos las limitaciones de la terapia, no tenemos aprobación definitiva, sino condicional, y vamos a llevar a cabo unos estudios postcomercialización realmente exhaustivos.

Esa sería la situación más sensata, frente a desterrar un fármaco cuando por primera vez en 20 años se presenta una terapia que actúa contra el elemento patogénico.

Hay que buscar una solución que no sea excesivamente tóxica y que se pueda financiar. En esa balanza habría que incluir no solo el precio del anticuerpo monoclonal, sino el coste de las resonancias magnéticas de control, el de la infusión y demás procedimientos asociados al tratamiento.

¿Le parecería buena idea llegar a acuerdos de riesgo compartido con los desarrolladores del fármaco, como se ha hecho con otras terapias “de alto impacto presupuestario” en otras especialidades?

Creo que es una solución razonable, aunque no es la única, para una situación en la que el resultado del nuevo medicamento que se quiere aprobar es positivo, pero también es cuestionable. Eso sí, habría que prestar mucha atención a la letra pequeña, buscar fórmulas de financiación innovadoras y garantizar que se llevan a cabo estudios postcomercialización sólidos con datos de eficacia y seguridad en práctica clínica. Además, es necesario que no se tarde diez años en disponer de esas evidencias. De otro modo, ¿qué sistema sanitario público podría permitírselo?

¿Hay probabilidades de que se apruebe en Europa después de todo lo que ha pasado en Estados Unidos?

Es difícil decirlo. Entre la agencia estadounidense (FDA) y la europea (EMA) hay diferencias importantes. No digo que la FDA no esté politizada, pero por su composición, participan en las decisiones expertos que están muy próximos a las enfermedades que se van a tratar. En la EMA la rotación de países hace que el grado de especialización de los asesores no siempre sea elevadísimo.

El componente político tiene un peso específico. La EMA es más rígida en ocasiones, lo cual no es necesariamente malo.

¿Qué podemos esperar de la ciencia básica y de la investigación clínica en este campo con la vista puesta en el corto o medio plazo?

Ahora mismo se están investigando otros dos anticuerpos monoclonales, uno de Lilly y otro de Roche, que se encuentran ambos en fase III. Será muy interesante ver si confirman que los mecanismos de acción contra la proteína beta amiloide funcionan.

Por otro lado, hay aproximadamente 120 ensayos clínicos en marcha. Hay un movimiento generalizado en la comunidad científica que persigue el objetivo de acabar con los procesos neurodegenerativos en general, no solamente los que se producen en personas con enfermedad de Alzheimer.

El cáncer sigue siendo una enfermedad que es importantísimo seguir investigando, pero en oncología se han producido avances espectaculares, mientras que en el terreno de la neurodegeneración ese impulso es muy necesario porque aún nos encontramos en las etapas iniciales. Soy moderadamente optimista al respecto.