Diseñando virus artificiales para transportar las medicinas del futuro

La terapia génica pretende modificar la secuencia génica o alterar temporalmente la expresión de genes con fines terapéuticos. Se basa en una multitud de técnicas que no ha parado de crecer a lo largo del tiempo: vectores virales, plásmidos de ADN, ARN mensajero, oligonucleótidos antisentido y micro ARN, entre otros. Son también parte del arsenal génico, el ARN de silenciamiento y el sistema CRISPR/Cas9, por cuyo descubrimiento han otorgado los premios Nóbel de 2006 y 2020, respectivamente. Todas estas técnicas tienen un gran potencial médico, pero su utilización en pacientes se ha visto siempre limitada por la necesidad de enviar secuencias genéticas al interior de la célula. Este es un reto de gran dificultad, ya que los organismos hemos evolucionado durante miles de millones de años con la prioridad proteger la integridad de nuestro genoma frente a agentes externos.

Para que los medicamentos génicos puedan actuar, las secuencias de ADN o ARN que las constituyen deben de llegar a las células diana y atravesar la membrana plasmática sin ser destruidos en las vesículas de absorción celular (endosomas). En algunos casos, el viaje no acaba ahí, si no que el medicamento debe de llegar después a espacios restringidos tales como el núcleo celular o las mitocondrias. Podemos aproximar que, sin un vehículo adecuado, ni siguiera una de entre un millón de las secuencias génicas alcanzará su objetivo, y que incluso con los vehículos más avanzados disponibles hoy, sólo llegará una de cada mil.

Para conseguir transportar estas secuencias, los científicos miraron primero a los virus, ya que se sabía que tenían la capacidad de “inyectar” genes en las células. Los primeros ensayos clínico de terapia génica con transportadores virales mejorados para su uso seguro se realizaron a finales de la década de los 80. A partir de 2010 se producen la aprobación de varios medicamentos génicos basados en virus que podemos considerar la primera generación de terapias génicas.

Sin embargo, los virus no son soluciones ideales para todos estos tratamientos ya que tienen una capacidad limitada de transportar genes, su coste de producción es elevado y pueden dar lugar a respuestas inmunes que limiten su eficacia terapéutica. Por ello, se han ido desarrollando vehículos nanotecnológicos que son capaces de mimetizar la actividad de los virus, pero que por su flexibilidad de diseño no tienen las limitaciones inherentes de estos. Estas nanopartículas transportadoras están integradas en la segunda generación de terapias génicas.

Aunque tenga hoy en día una mayor relevancia social que entonces, la investigación en nanopartículas para terapia génica tiene su origen hace más de 50 años. Ya en 1965 dos investigadores observaron que la infectividad de un ADN vírico aumentaba en presencia de un dextrano catiónico, y en 1975 se comprobó que diversos polímeros catiónicos “condensaban” el ADN formando nanopartículas que mejoraban su capacidad de internalización celular. Unos años antes, en 1972, se había descubierto que el ADN podía precipitarse con carbonato cálcico formando partículas que también mejoraban el transporte génico. A finales de lo años 80, se descubrieron los primeros lípidos catiónicos con capacidad de transportar genes.

Durante bastantes años, las nanopartículas para el transporte de genes tuvieron un desarrollo científico irregular, y su investigación fue minoritaria en comparación con la de los virus. Sin embargo, desde la mitad de la década de los 90, se estableció un trabajo intenso dirigido a mejorar este tipo de sistemas nanotecnológicos, convirtiéndolos en verdaderas alternativas a los virus, con eficacias de transporte capaces de competir con estos, y con otras muchas ventajas. Para conseguir esto, se han mejorado las nanopartículas para que permeabilicen la membrana endosómica, haciendo con ello que se liberen los medicamentos génicos en el interior de las células. También se ha protegido las nanopartículas para que estas sean estables en el cuerpo y no se eliminen rápidamente por el hígado y el riñón.

En este momento, los primeros sistemas en ser usados comercialmente están basados en nanopartículas lipídicas. Los últimos años han sido particularmente dulces en la traslación de esta tecnología, que ha culminado en su aplicación a la primera terapia basada en ARN interferente, aprobada por la Estados Unidos en 2018 (Patisiran, Alnylam), un tratamiento para un tipo de amiloidosis hereditaria, y en las vacunas de ARN mensajero contra el Covid-19, Tozinameran (Pfizer/BioNTech) y mRNA-1273 (Moderna) aprobadas durante 2020.

Se continúa investigado en este campo tanto en nanopartículas lipídicas como poliméricas, ya que como se ha comentado, las tecnologías son todavía inherentemente ineficientes y prácticamente todas las moléculas génicas son perdidas en el camino. Esta baja eficiencia parece no haber sido un limitante para las terapias aprobadas, pero puede serlo en algunas futuras aplicaciones. También para extender este tipo de terapias, se están buscando formas de diseñar las nanopartículas de forma que sean más selectivas por diferentes tejidos, y que pueden penetrar más eficientemente a través de estos. En este punto, los abordajes basados en virus y en nanotecnología pueden acabar convergiendo, ya que es posible identificar fragmentos de proteínas víricas con capacidad de unión a células o tejidos e integrarlos sobre sistemas nanotecnológicos artificiales.

La biotecnología tiene un potencial industrial indudable, y desde hace varios años es el área tractora en el descubrimiento de nuevos fármacos con alto valor añadido. No sería descartable pensar que veamos en las próximas tres décadas una revolución basada en la biotecnología y la terapia génica similar a la vista en estos años con la informática. Es por ello del interés de España estar posicionado en esta área, con industrias relevantes, grupos de investigación fuertes y un ecosistema de innovación activo e internacionalizado. Aunque estamos lejos de la primera línea, España tiene fortalezas para lograrlo y es necesario una visión política a largo plazo que nos permita no perder este tren.