Pablo Avilés, director del Área Preclínica de PharmaMar: “Aplidin tiene un mecanismo de acción único que es efectivo independientemente de la cepa del virus”
Plitidepsina (Aplidin), un medicamento contra el cáncer desarrollado por Pharmamar, ha dado el salto para colocarse entre los más prometedores antivirales en el tratamiento de la enfermedad causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, con la publicación de nuevas evidencias sobre su eficacia en la revista ‘Science’.
Plitidepsina es un fármaco antitumoral de origen marino. Se obtiene de la ascidia Aplidinum albicans, una criatura marina de color blanquecino de aspecto similar al de una esponja. El medicamento está aprobado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple y ha recibido designación de fármaco huérfano por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y su equivalente estadounidense, la FDA (Food and Drug Administration).
Hemos ido conociendo resultados sobre plitidepsina en diversas revistas científicas a lo largo de los últimos meses, ¿qué hace del estudio de ‘Science’ uno particularmente relevante?
La revista Science está considerada como una de las tres mejores revistas científicas y de mayor prestigio en todo el mundo. En Science no se publica cualquier cosa y, por supuesto, nada que no venta avalado por una exhaustiva revisión. Es algo que sabe cualquier científico.
En este caso concreto, la revista ha publicado un análisis muy detallado y exhaustivo de los estudios in vitro e in vivo, a partir de modelos animales, en los que se ha estudiado plitidepsina como terapia contra el virus SARS-COV-2.
Se trata de una recopilación en la cual se incluyen varios estudios llevados a cabo en diferentes centros de referencia y firmados por prestigiosos investigadores internacionales. Es un trabajo muy cargado de información que merece la pena leer con calma. Lo que hace especialmente relevante este trabajo son los resultados que obtienen en cuanto a reducción viral -superior al 99%- y en cuanto a la potencia que obtienen en comparación con los tratamientos actuales (27,5 veces mayor).
Con estos resultados, se llega a la conclusión de que es necesario abordar con más urgencia el proceso de trasladar estos resultados a un estudio de fase III con pacientes usando un comparador. Es una conclusión a la que ya habíamos llegado a través de los resultados de estudios previos, y que motivó la puesta en marcha del ensayo APLICOV España.
En el estudio se habla de una potencia 27,5 veces superior a la de Remdesivir in vitro, ¿por qué se ha manejado en ocasiones una cifra diferente (100)?
Las conclusiones de la publicación han documentado una potencia 27,5 veces superior a la observada con remdesivir. También se habla de una reducción de la carga viral de un 99%. Son dos cifras muy importantes, pero cada una de ellas se refiere a fenómenos que son muy diferentes.
Hay otras investigaciones en las cuales se han observado diferencias aún mayores a ese 27,5, como las encontradas por el Instituto Pasteur de Corea. Lo que es un hecho es que todos los antivirales diseñados para inhibir la RNA-polimerasa del virus tienen potencias del orden micromolar.
La inhibición que hace plitidepsina de eEF1A, una proteína que es necesaria para la replicación del virus dentro de las células, es del orden nanomolar (mil veces más potente ).
De acuerdo con este trabajo, en los cultivos celulares la toxicidad es limitada, pero, ¿qué sabemos del perfil de seguridad del fármaco a partir de su empleo en otros escenarios clínicos?
El artículo de Science profundiza y muestra las conclusiones de estudios preclínicos. En cualquier caso, PharmaMar ya culminó el ensayo clínico de Fase I/ II con plitidepsina para el tratamiento de pacientes ingresados con Covid-19.
En este estudio se demostró la seguridad del fármaco en una población de 45 pacientes tratados en 13 hospitales. Además, contamos con una base clínica muy amplia de los estudios que se llevaron a cabo en el ensayo de Aplidin para su empleo como tratamiento del mieloma múltiple. En ellos se demuestra que plitidepsina posee una gran ventana terapéutica.
¿Es esta estrategia de buscar utilidad de fármacos ya aprobados (’repurposing’ en el término inglés, muy empleado en este contexto) particularmente ventajosa en un escenario de pandemia? ¿Es una línea de investigación preferente para la compañía PharmaMar?
En estos momentos de pandemia hay una necesidad terapéutica en la que todas las aproximaciones para poder acabar con el virus son bienvenidas, tanto las vacunas como los tratamientos, las estrategias de prevención, etcétera.
La estrategia de reposicionamiento (o repurposing) es una estrategia global, todas las farmacéuticas han trabajado en esta línea como primera solución, pero también forma parte del trabajo diario con todos los productos.
Entre el conjunto de fármacos analizados (47), ¿hay alguna otra molécula prometedora?
Nosotros solo podemos hablar sobre nuestro compuesto, no debemos entrar a valorar otras moléculas, pero siempre hemos dicho que lo importante en esta pandemia es llegar a la solución, sea quien sea el que la aporte.
¿Puede hablarnos de la inhibición de eEF1A como mecanismo de acción en cáncer y como antiviral?
Plitidepsina actúa bloqueando la proteína eEF1A, presente en las células humanas, y que es utilizada por el SARS-CoV-2 para reproducirse e infectar a otras células. Mediante este bloqueo, se evita la reproducción del virus dentro de la célula haciendo inviable y su propagación al resto.
¿Se contempla el uso profiláctico del fármaco?
No. Plitidepsina está siendo investigada para uso en pacientes con Covid-19 que precisen ingreso hospitalario.
Con las limitaciones en términos de eficacia de Remdesivir y dexametasona, ¿cuál sería el posicionamiento, respecto a las otras opciones terapéuticas, más plausible de plitidepsina si el desarrollo sigue un curso positivo? ¿Hay indicios de que la terapia combinada con alguna de las opciones existentes pudiera ofrecer ventajas?
Como decía, plitidepsina está siendo investigada en pacientes con Covid-19 que precisen ingreso hospitalario. En principio se valora para pacientes hospitalizados que están en una fase inicial o moderada de la enfermedad y se trata de evitar que la enfermedad progrese y que ingresen en UCI.
Es prematuro plantear en fase de desarrollo esta pregunta, pero el estudio de Science apunta a la posibilidad de sinergias con otros productos que, por supuesto, habría que testar en pacientes.
¿En qué fase de desarrollo se encuentra el ensayo de plitidepsina en pacientes Covid?
En estos momentos estamos trabajando estrechamente con autoridades sanitarias e investigadores de varios países para iniciar lo antes posible en ensayo de fase III. Es importante e imprescindible armonizar los criterios de los reguladores de los diferentes países.
¿Cuál es, a su modo de ver, la lección más importante que podemos extraer de este estudio?
La publicación de Science pone de manifiesto el gran potencial de plitidepsina como posible tratamiento para la Covid-19, con un mecanismo de acción único que actúa sobre una proteína de las células humanas, lo que permitiría seguir siendo efectiva independientemente de la cepa del virus. Con esto, la primera enseñanza que surge es que debemos hacer este estudio en fase III con pacientes. Ya estamos trabajando el protocolo. La base científica no deja lugar a dudas, y estos datos confirman lo que ya vimos en el ensayo APLICOV con 45 pacientes tratados en 13 hospitales españoles.